46 / 72
46
3. MODELANDO DOENÇAS DO
DESENVOLVIMENTO NEURAL – O
ESPECTRO AUTISTA
Apesar dos avanços de modelagem com iPSC se restringirem, até o
momento, em doenças neurodegenerativas, antecipo que a tecnologia
será útil para doenças do desenvolvimento e psiquiátricas como o Espectro
Autista e a Esquizofrenia. No entanto, acredito que resultados iniciais virão
muito provavelmente de doenças monogenéticas de causa conhecida
e com sintomas precoces. Um exemplo de uma doença humana com
grande potencial de modelagem é a síndrome de Rett. A síndrome de
Rett é caracterizada por um retardo no desenvolvimento natural durante
os primeiros anos de vida, regressão das habilidades manuais, perda do
vocabulário, movimentos estereotipados e um amplo espectro autista
(Samaco et al., 2005). Portadores da síndrome de Rett geralmente carregam
mutações no gene MeCP2, localizado no cromossomo X. A proteína MeCP2
tem um maior afinidade por DNA metilado e parece estar envolvida
na regulação epigenética de genes alvo no sistema nervoso. O fato de
conhecermos o gene envolvido nessa síndrome permitirá a manipulação
genética em neurônios derivados de Rett-iPSC, validando eventuais
fenótipos celulares ou moleculares encontrados após a diferenciação. Essa
importante validação será imprescindível para nos convencer de que os
fenótipos observados não são frutos de variações experimentais.
A síndrome de Rett faz parte das síndromes associadas ao Espectro
Autista e talvez seja o protótipo ideal para começar a investigar doenças
psiquiátricas complexas. Seguindo essemodelo, o próximo passo consistiria
embuscarfenótipossemelhantesemdiversassíndromesdoEspectroAutista,
procurando vias moleculares comuns. Umdesafiomaior para essa categoria
de doenças estaria na distinção da contribuição de fatores do
background
genético e do ambiente. Novas ferramentas para amanipulação do genoma
de células-tronco pluripotentes, como a recombinação homóloga e uso de
zinc-fingers
com endonucleases específicas, pode ajudar na eliminação do
ruído ou variabilidade experimental (Hockemeyer et al., 2009; Zwaka and
Thomson, 2003). Uma outra via para revelar fenótipos neuronais complexos
e comportamentos neurais específicos pode ser através do uso de animais
quiméricos. O transplante de células-tronco embrionárias humanas no
cérebro de embriões murinos revelou o enorme potencial de adaptação das
células pluripotentes em decorrência do contato com nicho celular (Muotri